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Alzheimer-Medikament von Biogen fällt bei Experten durch

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Der wichtige Wirkstoff polarisiert die Wissenschaft. Die FDA beurteilt das Alzheimermittel Aducanumab gut, externe Berater bezweifeln die Wirksamkeit.

Wird im kommenden Jahr endlich ein Medikament gegen Alzheimer eine Zulassung erhalten? Die Antwort lautet: eventuell. Selbst wenn es so kommen sollte, werden große Zweifel bleiben, ob das Mittel wirklich hilft und sein Geld wert ist.

Der Wirkstoff, um den es in diesem Fall geht, heißt Aducanumab und ist das wohl prominenteste Projekt der gesamten Alzheimerforschung. Er wurde von der Schweizer Biotechfirma Neurimmune erfunden, vom US-Biotechkonzern Biogen als Medikament gegen die Demenzerkrankung entwickelt und von diesem – und nach einigem Hin und Her – schließlich auch in die Zulassungsverfahren bei der US-Arzneimittelbehörde FDA und der Europäischen Arzneimittel-Agentur (Ema) gebracht. Im Erfolgsfall wäre es die erste Neuzulassung im Bereich Alzheimer seit fast zwei Jahrzehnten.

Aducanumab genießt daher nicht nur unter Medizinern größte Aufmerksamkeit, sondern auch am Finanzmarkt. Als die FDA in der vergangenen Woche den Wirkstoff in einem Gutachten ausgesprochen positiv bewertete, legte die Börsenbewertung von Biogen an einem Tag über 40 Prozent um mehr als 16 Milliarden Dollar zu.

Die Ernüchterung folgte einen Tag später, mit den Beratungen eines Expertengremiums am Freitag, das den Wirkstoff im Auftrag der FDA bewertete. Das Urteil der Fachleute fiel vernichtend aus: Die bisherigen Studien mit dem Medikament, so das Ergebnis, bieten aus ihrer Sicht keinen Beleg dafür, dass Aducanumab den kognitiven Verfall bei Alzheimerpatienten wirklich verlangsamt.

Eine Zulassung für den Wirkstoff ist damit zwar nicht völlig ausgeschlossen, aber zumindest ernsthaft infrage gestellt. Die FDA will bis zum 7. März eine Entscheidung treffen. Die amerikanische Behörde beruft spezielle Beratergremien – sogenannte Advisory Committees (Adcom) – ein, um Einschätzungen von unabhängigen Fachleuten zu offenen Fragen im Zusammenhang mit möglichen Arzneimittelzulassungen oder anderen Themen zu erhalten.

Die Behörde ist an die Ergebnisse und Empfehlungen der Adcoms nicht gebunden. Doch sehen es Experten in diesem Fall als schwierig für die FDA an, sich über das relativ eindeutige Votum der Spezialisten hinwegzusetzen, ohne die eigene Glaubwürdigkeit infrage zu stellen.

Auf die Frage, ob man die Hauptstudie von Biogen als Beleg für die Wirksamkeit von Aducanumab ansehen könne, antworteten zehn der elf Adcom-Mitglieder mit einem klaren Nein. Ein Vertreter antwortete, dass es unsicher sei.

Vertreter der FDA selbst dagegen sprachen in ihrer Bewertung des Zulassungsantrags davon, dass Biogen vor allem mit einer von drei Studien eine „außerordentlich überzeugende“ Evidenz für die Wirksamkeit von Aducanumab vorgelegt habe. Daraus wiederum hatten Analysten und Investoren geschlossen, dass die Behörde wild entschlossen ist, das Medikament zuzulassen, zumal auch ein hoher politischer Druck besteht, die Therapieoptionen für Alzheimer zu verbessern. Angesichts des kritischen Adcom-Votums erscheint nun jedoch wieder alles offen.

Folgt die Behörde dem Urteil der Fachleute, müsste sie eigentlich eine weitere große Studie fordern, um die Wirksamkeit des Moleküls zu belegen. Das würde aber Jahre dauern und Investitionen in dreistelliger Millionenhöhe erfordern. Eine andere Variante wäre es, eine solche Studie in Verbindung mit einer bedingten Zulassung zu verlangen.

Damit würde die Behörde sowohl den Skeptikern als auch dem enormen Bedarf an Alzheimermedikamenten Rechnung tragen. Allerdings steht dem auch die Erfahrung gegenüber, dass nach bedingten Zulassungen Medikamente nur selten wieder vom Markt verschwinden, wenn sich die vorläufigen Daten nicht bestätigen.

Unbestritten ist dabei, dass enormer Bedarf an Therapien besteht. Aktuell steht die Demenzerkrankung zwar im Schatten der Covid-Pandemie. Doch davon abgesehen bleibt sie eines der besonders drängenden medizinischen Probleme in vielen westlichen Ländern.

Mechanismen der Erkrankung sind noch nicht aufgeklärt

Alzheimer gilt inzwischen als sechsthäufigste Todesursache in den USA – und es gibt praktisch keinerlei wirksame Behandlung dagegen. Die Zahl der Erkrankten wird in den USA auf 5,8 Millionen geschätzt. Die Betreuungskosten für Alzheimerpatienten addieren sich danach auf 230 Milliarden Dollar. In Deutschland gibt es nach Schätzung der Deutschen Alzheimer-Gesellschaft etwa 1,7 Millionen Demenzkranke, wovon die Mehrzahl an einer Alzheimer-Demenz erkrankt ist.

Für die Pharmaunternehmen entpuppte sich die Krankheit als großes Problem. Praktisch alle Entwicklungsprojekte auf dem Gebiet in den zurückliegenden beiden Jahrzehnten sind gescheitert. Das dürfte zum Teil auch daran liegen, dass die biologischen Mechanismen der Erkrankung bisher nicht vollständig aufgeklärt sind.

Zum anderen fehlt es an sogenannten „Tiermodellen“, also an der Möglichkeit, die Krankheit eins zu eins bei Versuchstieren nachzuahmen. Hinzu kommt die generelle Schwierigkeit, Wirkstoffe über die Blut-Hirn-Schranke an den Ort des Geschehens, ins Gehirn, zu bringen.

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Die zahlreichen Flops der Vergangenheit haben inzwischen auch die zentrale These zur Ursache der Alzheimererkrankung ins Wanken gebracht. Sie geht davon aus, dass spezielle Eiweißsubstanzen für die Degeneration der Nervenzellen verantwortlich sind, sogenannte Beta-Amyloide (kurz auch Abeta genannt), die als Abbauprodukt aus anderen, größeren Proteinen entstehen, sich im Gehirn ansammeln und dort verklumpen.

Genau an diesem Punkt setzt auch das Biogen-Medikament an. Es handelt sich um einen Antikörper, der in der Lage ist, Amyloid-Ablagerungen zu reduzieren, indem er spezielle Zellen des Immunsystems gegen diese Plaques aktiviert. Dass Aducanumab tatsächlich auf diese Weise wirkt, sah zumindest die Hälfte der FDA-Berater bestätigt. Umstritten ist indessen die Frage, ob dieser physiologische Effekt auch die kognitiven Fähigkeiten der Patienten verbessert, also wirklich etwas gegen die Krankheit bewirkt.

Zukunft von Aducanumab ungewiss

Zweifel daran weckten nicht nur die zahlreichen Flops mit anderen Anti-Amyloid-Wirkstoffen, sondern auch die zwiespältigen Resultate der Aducanumab-Studien. Biogen hatte den Wirkstoff in zwei großen Phase-3-Studien getestet. Diese Studien wurden im März 2019 abgebrochen, nachdem eine Zwischenanalyse auf Basis der Studiendaten bis Dezember 2018 keine Erfolgsaussichten für die Tests signalisierte. Das Projekt schien damit bereits am Ende, ebenso wie die gesamte Amyloid-Hypothese.

Doch ein halbes Jahr später brachte der US-Konzern das Mittel zur Überraschung vieler Experten neu ins Rennen, nachdem man zusätzliche Daten ausgewertet hatte, die nach der Zwischenanalyse angefallen waren.

Eine der beiden Studien zeigte auf Basis dieser Daten, dass Aducanumab in der höchsten Dosierung den angestrebten Zielpunkt einer statistisch signifikanten Reduktion der Demenzsymptome erreicht. Im Vergleich zu einer Behandlung mit Scheinmedikamenten konnten sie danach um 23 Prozent gemindert werden. Biogen-Chef Michel Vounatsos sprach von einem „Wendepunkt im Kampf gegen Alzheimer“.

Die zweite Studie verfehlte das Studienziel zwar auch unter Einbezug der Zusatzdaten. Doch hier war nach Überzeugung des US-Konzerns die Behandlungsdauer mit der hohen Dosis womöglich zu gering, um einen klinischen Effekt auszulösen. Die FDA machte sich diese Sicht der Dinge in ihren bisherigen Stellungnahmen weitgehend zu eigen und hatte Biogen explizit ermuntert, einen Zulassungsantrag zu stellen.

Die externen Berater der US-Behörde haben dazu nun jedoch eine klare Gegenposition bezogen und stellen eine Zulassung für das Alzheimermittel damit stark infrage. Klar ist nun, dass die Aducanumab-Saga erst einmal weitergehen wird. Ob das Mittel die Alzheimer-Therapie voranbringen kann, bleibt offen.