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Takeda meldet sNDA-Zulassung von ICLUSIG® (Ponatinib) durch die FDA bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL

ICLUSIG wird als erste und einzige zielgerichtete Behandlung in den USA als Erstlinientherapie der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) des Typs Ph+ in Kombination mit einer Chemotherapie zugelassen

Erste FDA-Zulassung für Ph+ ALL auf der Grundlage des neuen primären Endpunkts der MRD-negativen Komplettremissionen (CR)

Beschleunigte Zulassung stützt sich auf Daten aus der Phase-3-Studie PhALLCON, in der ICLUSIG eine Überlegenheit bei der Häufigkeit der MRD-negativen Komplettremissionen und eine mit Imatinib vergleichbare Sicherheit zeigte

OSAKA, Japan, und CAMBRIDGE, Massachusetts, USA, March 21, 2024--(BUSINESS WIRE)--Wie Takeda (TSE:4502/NYSE:TAK) heute mitteilte, hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) den sNDA-Zulassungsantrag (supplemental New Drug Application) für ICLUSIG® (Ponatinib) zur Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in Kombination mit Chemotherapie genehmigt. Diese Indikation wird im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf Basis der MRD-negativen Komplettremission (CR) am Ende der Induktion zugelassen. Die Verlängerung der Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens im Rahmen einer Bestätigungsstudie abhängig gemacht werden. Dieser beschleunigte Zulassungsantrag wurde innerhalb des RTOR-Programms (Real-Time Oncology Review) vorrangig geprüft und bewertet. RTOR ist eine Initiative der FDA, die darauf abzielt, die Bereitstellung von Krebsmedikamenten zu beschleunigen, indem Komponenten eines Antrags vor Einreichung des vollständigen Antrags geprüft werden.

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„Diese Zulassungserweiterung für ICLUSIG ist ein unglaublich spannender Meilenstein, der es erwachsenen US-amerikanischen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL ermöglicht, eine zugelassene zielgerichtete Behandlungsoption in der Erstlinie zu erhalten", berichtet Dr. Awny Farajallah, Chief Medical Officer, Onkologie bei Takeda. „Die FDA hat das Potenzial von ICLUSIG erkannt, die erhebliche Lücke in der Versorgung dieser Patienten zu schließen. Wir freuen uns darauf, die positiven Veränderungen für die Menschen mit dieser seltenen und aggressiven Krebsform zu erleben."

Die Zulassung stützte sich auf Daten aus der PhALLCON-Studie – der ersten globalen, zulassungsrelevanten, klinischen Phase-3-Studie bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Ph+ ALL. Die Studie, in der die Patienten entweder ICLUSIG oder Imatinib plus eine Chemotherapie mit reduzierter Intensität erhielten, erreichte ihren primären Endpunkt einer MRD-negativen CR am Ende der Induktion. Die MRD-negative CR ist ein zusammengesetzter Endpunkt, der in Abstimmung mit der FDA definiert wurde. Er spiegelt ein tiefgreifendes molekulares und klinisches Ansprechen wider und ist ein wichtiger prognostischer Indikator für die langfristigen Behandlungsergebnisse von Patienten mit Ph+ ALL. Im Vergleich zu Imatinib erwies sich ICLUSIG als überlegen, wobei die Patienten, die ICLUSIG erhielten, am Ende der Induktion (Zyklus 3) eine mehr als zweifache Verbesserung der Häufigkeit MRD-negativer CR erreichten. In der Studie war das Sicherheitsprofil von ICLUSIG mit dem von Imatinib vergleichbar, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.

„Die Ph+ ALL ist eine äußerst aggressive Krebsart, und Patienten mit dieser Krankheit haben schlechte Aussichten auf eine erfolgreiche Behandlung. Seit langem besteht der Bedarf an einem wirksamen TKI, der die Entwicklung von Mutationen unterdrücken und ein tiefgreifendes Ansprechen als Erstlinienbehandlung erzielen kann", erklärt Dr. Elias Jabbour vom MD Anderson Cancer Center der University of Texas und leitender Prüfarzt der PhALLCON-Studie. „Ponatinib kann dabei helfen, diese Faktoren zu adressieren und die langfristigen Ergebnisse zu verbessern."

ICLUSIG ist ein Kinase-Inhibitor, der in den USA für erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit einer Chemotherapie indiziert ist. Diese Indikation ist im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage einer MRD-negativen CR am Ende der Induktion zugelassen. Die Aufrechterhaltung der Zulassung für diese Indikation kann von der Bestätigung der klinischen Vorteile in einer oder mehreren Bestätigungsstudien abhängig sein. Außerdem ist ICLUSIG als Monotherapie bei Ph+ ALL, für die keine anderen Kinase-Inhibitoren indiziert sind, T315I-positiver Ph+ ALL, CML in der chronischen Phase (CP) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens zwei früheren Kinase-Inhibitoren, CML in der akzelerierten Phase (AP) oder Blastenphase (BP), für die keine anderen Kinase-Inhibitoren indiziert sind, oder T315I-positiver CML (chronische Phase, akzelerierte Phase oder Blastenphase) zugelassen. Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML nicht angezeigt und wird für diese nicht empfohlen.

Über die PhALLCON-Studie
Bei der PhALLCON-Studie handelt es sich um eine randomisierte, internationale, offene, multizentrische Phase-3-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von ICLUSIG im Vergleich zu Imatinib in Kombination mit einer Chemotherapie mit reduzierter Intensität als Erstlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL geprüft wird.

Insgesamt 245 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und entweder mit ICLUSIG oder mit Imatinib plus Chemotherapie reduzierter Intensität behandelt. Das mediane Alter der Patienten betrug 54 Jahre in der ICLUSIG-Gruppe und 52 Jahre in der Imatinib-Gruppe. 164 Patienten wurden mit ICLUSIG behandelt und erhielten eine Anfangsdosis von 30 mg/Tag, 81 Patienten wurden mit Imatinib und einer Anfangsdosis von 600 mg/Tag behandelt. Alle Patienten erhielten entweder ICLUSIG oder Imatinib plus Chemotherapie reduzierter Intensität während der Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungsphase. Nach der Kombinationstherapie erhielten die Patienten weiterhin ICLUSIG oder Imatinib als Einzelwirkstoff, bis ein Rezidiv nach Komplettremission (CR), eine progrediente Erkrankung (PD), eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT), der Start einer alternativen Therapie oder eine inakzeptable Toxizität auftrat. Der primäre Endpunkt der Studie war die MRD-negative CR-Häufigkeit am Ende der Induktion (3 Behandlungszyklen). Das ereignisfreie Überleben, der wichtigste sekundäre Endpunkt der Studie, ist noch nicht ausgereift.

Über die Philadelphia-Chromosom-positive akute lymphatische Leukämie (Ph+ ALL)
Die Ph+-ALL ist eine seltene Form der ALL, von der etwa 25 % der erwachsenen ALL-Patienten in den USA betroffen sind. Sie ist gekennzeichnet durch die Präsenz eines abnormen Gens, das als Philadelphia-Chromosom bekannt ist. Bei Patienten, die Philadelphia-Chromosom-positiv (Ph+) sind, wird ein abnormales Chromosom gebildet, wenn Teile der Chromosomen 9 und 22 miteinander vertauscht werden. Dadurch entsteht ein längeres Chromosom 9 und ein kürzeres Chromosom 22, das zur Entwicklung von BCR::ABL1 führt und mit der Ph+ ALL assoziiert ist.

Über ICLUSIG® (Ponatinib) Tabletten
ICLUSIG ist ein Kinase-Inhibitor, der auf BCR::ABL1 abzielt, eine krankhaft veränderte Tyrosin-Kinase, die bei CML und Ph+ ALL exprimiert wird. ICLUSIG ist ein zielgerichtetes Krebstherapeutikum, das mithilfe einer rechnergestützten und strukturbasierten Wirkstoffdesign-Plattform speziell dafür entwickelt wurde, die Aktivität von BCR::ABL1 und ihrer Mutationen zu hemmen. ICLUSIG setzt nicht nur bei der nativen Form von BCR::ABL1 an, sondern auch bei deren therapieresistenten Mutationen, darunter die T315I-Mutation, die von allen Mutationen am schlechtesten auf eine Behandlung anspricht. Diese Mutation wurde mit der Resistenz gegen alle anderen zugelassenen TKIs in Verbindung gebracht. ICLUSIG wurde von der FDA im November 2016 uneingeschränkt zugelassen. ICLUSIG ist ein Kinase-Inhibitor, der in den USA für erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL in Kombination mit einer Chemotherapie indiziert ist. Diese Indikation ist im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage einer MRD-negativen CR am Ende der Induktion zugelassen. Die Aufrechterhaltung der Zulassung für diese Indikation kann von der Bestätigung der klinischen Vorteile in einer oder mehreren Bestätigungsstudien abhängig sein. Außerdem ist ICLUSIG als Monotherapie bei Ph+ ALL, für die keine anderen Kinase-Inhibitoren indiziert sind, T315I-positiver Ph+ ALL, CML in der chronischen Phase (CP) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber mindestens zwei früheren Kinase-Inhibitoren, CML in der akzelerierten Phase (AP) oder Blastenphase (BP), für die keine anderen Kinase-Inhibitoren indiziert sind, oder T315I-positiver CML (chronische Phase, akzelerierte Phase oder Blastenphase) zugelassen. Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML nicht angezeigt und wird für diese nicht empfohlen.

WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE

WARNHINWEISE: ARTERIENVERSCHLUSS, VENÖSE THROMBOEMBOLIE, HERZINSUFFIZIENZ und LEBERTOXIZITÄT

Den kompletten gerahmten Warnhinweis (Boxed Warning) entnehmen Sie bitte den vollständigen Verschreibungsinformationen

  • Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten traten arterielle Verschlussereignisse (AOE) auf, auch mit tödlichem Ausgang. Dazu zählten tödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall, Stenose der großen Hirnarterien, schwere periphere arterielle Verschlusskrankheit und die Notwendigkeit der notfallmäßigen Durchführung von Revaskularisierungseingriffen. Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, darunter Patienten jünger als 50 Jahre, waren von diesen Ereignissen betroffen. Patienten sind auf Anzeichen von AOE zu überwachen. Bei Auftreten eines arteriellen Gefäßverschlusses ist die Behandlung mit ICLUSIG sofort zu unterbrechen oder abzusetzen. Die Entscheidung, die Behandlung mit ICLUSIG wieder aufzunehmen, sollte sich an einer Risiko-Nutzen-Abwägung orientieren.

  • Venöse Thromboembolien (VTE) traten bei mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Patienten sind auf Anzeichen von VTE zu überwachen. Je nach Schweregrad ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen oder abzubrechen.

  • Eine Herzinsuffizienz, darunter Fälle mit tödlichem Ausgang, trat bei mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Die Herzfunktion ist zu überwachen und Patienten sind, wie klinisch angezeigt, zu behandeln. Bei Neuauftreten oder Verschlechterung einer Herzinsuffizienz ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen oder abzusetzen.

  • Lebertoxizität, Leberversagen und Todesfälle wurden bei mit ICLUSIG behandelten Patienten beobachtet. Dementsprechend ist die Leberfunktion zu überwachen. Je nach Schweregrad ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen oder abzubrechen.

 

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN
Arterielle Verschlussereignisse (AOE): Bei Patienten, die im Rahmen der Studien PhALLCON, OPTIC und PACE mit ICLUSIG behandelt wurden, traten AOE auf, darunter auch mit tödlichem Ausgang. Dazu zählten kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere vaskuläre Ereignisse. In der PhALLCON-Studie traten bei 6 % der 163 Patienten AOE auf, davon 3,7 % dritten oder vierten Grades. Die Inzidenz von AOE in der Studie OPTIC (45 mg -> 15 mg) lag bei 14 % von 94 Patienten, bei 6 % trat ein Ereignis dritten oder vierten Grades auf. In der Studie PACE lag die Inzidenz von AOE bei 26 % von 449 Patienten, wobei 14 % ein Ereignis dritten oder vierten Grades erlitten. AOE mit tödlichem Verlauf traten bei 0,6 % der Patienten in der Studie PhALLCON, bei 2,1 % der Patienten in der Studie OPTIC und bei 2 % der Patienten in der Studie PACE auf. Einige Patienten der Studie PACE erlitten wiederholte oder an mehreren Stellen auftretende Gefäßverschlüsse. Diese Ereignisse traten bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren auf, darunter auch Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Die häufigsten Risikofaktoren im Zusammenhang mit diesen Ereignissen in der Studie PACE waren Hypertonie, Hypercholesterinämie und nicht ischämische Herzerkrankungen in der Vorgeschichte. In den Studien PhALLCON, OPTIC und PACE traten AOE mit zunehmendem Alter vermehrt auf.

Aus der Studie PhALLCON wurden Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck, Hypertriglyceridämie oder Diabetes ausgeschlossen. Patienten mit klinisch signifikanten, unkontrollierten oder aktiven kardiovaskulären Erkrankungen, einschließlich Myokardinfarkten, peripheren vaskulären Infarkten, Revaskularisierungsverfahren, venösen Thromboembolien, klinisch signifikanten atrialen/ventrikulären Tachyarrhythmien, instabiler Angina pectoris oder kongestiver Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 6 Monate vor der ersten Dosis von ICLUSIG, wurden ebenfalls ausgeschlossen.

Patienten mit unkontrollierter Hypertonie oder Diabetes mellitus und Patienten mit klinisch signifikanter, unkontrollierter oder aktiver Herzerkrankung wurden aus der Studie OPTIC ausgeschlossen.

Aus der Studie PACE waren Patienten mit unkontrollierter Hypertriglyceridämie und Patienten mit klinisch signifikanter oder aktiver Herzerkrankung innerhalb der 3 Monate vor der ersten Dosis ICLUSIG ausgeschlossen.

Es sollte geprüft werden, ob die von ICLUSIG erwarteten Vorteile die Risiken aufwiegen. Patienten sind auf Anzeichen von AOE zu überwachen. Je nach Rezidiv/Schweregrad ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit derselben oder einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen. Die Entscheidung, die Behandlung mit ICLUSIG wieder aufzunehmen, sollte sich an einer Nutzen-Risiko-Abwägung orientieren.

Venöse Thromboembolieereignisse (VTE): Ernste oder schwerwiegende venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) traten bei mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. In der Studie PhALLCON traten VTE bei 12 % der 163 Patienten auf, darunter ernste oder schwerwiegende VTE (dritten oder vierten Grades) bei 3,1 % der Patienten. Einer von 94 Patienten in der Studie OPTIC erlitt ein VTE (retinaler Venenverschluss ersten Grades). In der Studie PACE traten VTE bei 6 % der 449 Patienten auf, darunter ernste oder schwerwiegende VTE (dritten oder vierten Grades) bei 5,8 % der Patienten. Zu den VTE in PhALLCON und PACE gehörten tiefe Venenthrombosen, Embolien, Lungenembolien, oberflächliche Venenthrombosen, Thrombosen, Jugularvenenthrombosen, oberflächliche Thrombophlebitis, Netzhautvenenverschlüsse und Netzhautvenenthrombosen mit Sehverlust. Die VTE-Inzidenzraten in PACE lagen höher bei Patienten mit Ph+ ALL (9 % von 32 Patienten) und BP-CML (10 % von 62 Patienten). Patienten sind auf Anzeichen von VTE zu überwachen. Je nach Rezidiv/Schweregrad ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit derselben oder einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen.

Herzinsuffizienz: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten traten Fälle einer ernsten oder schweren Herzinsuffizienz auf, auch solche mit tödlichem Ausgang. In der PhALLCON-Studie trat eine Herzinsuffizienz bei 6 % von 163 Patienten auf, wobei 1,2 % eine ernste oder schwerwiegende Herzinsuffizienz (dritten oder vierten Grades) erlitten. In der OPTIC-Studie trat eine Herzinsuffizienz bei 13 % von 94 Patienten auf. Bei 1,1 % wurde eine ernste oder schwerwiegende Herzinsuffizienz (dritten oder vierten Grades) festgestellt. In der PACE-Studie trat eine Herzinsuffizienz bei 9 % von 449 Patienten auf, wobei 7 % eine ernste oder schwerwiegende Herzinsuffizienz (dritten oder höheren Grades) erlitten. In PhALLCON waren das am häufigsten gemeldete Herzinsuffizienzereignis (>1 Patient) erhöhte BNP-Werte (natriuretisches Peptid im Gehirn) (2,5 %). In der OPTIC-Studie waren die am häufigsten berichteten Herzinsuffizienzereignisse (jeweils >1 Patient) linksventrikuläre Hypertrophie (3,2 %) und erhöhte BNP-Werte (3,2 %). Die am häufigsten berichteten Herzinsuffizienzereignisse in der PACE-Studie (≥2 %) waren systolische (kongestive) Herzinsuffizienz (3,1 %), verminderte Aus­wurffrakti­on (2,9 %) und Herzversagen (2 %). Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz zu überwachen und wie klinisch angezeigt zu behandeln. Bei neu auftretender oder sich verschlimmernder Herzinsuffizienz ist die ICLUSIG-Therapie zu unterbrechen und anschließend mit einer verringerten Dosis wieder aufzunehmen oder ganz abzusetzen.

Hepatotoxizität: ICLUSIG kann Hepatotoxizität verursachen, einschließlich Leberversagen mit tödlichem Ausgang. Fulminantes Leberversagen mit Todesfolge trat bei 3 Patienten auf und begann bei einem dieser Patienten innerhalb einer Woche nach dem Beginn der ICLUSIG-Therapie. Die Todesfälle traten bei Patienten mit BP-CML oder Ph+ ALL auf. Hepatotoxizität trat bei 66 % von 163 Patienten in PhALLCON, bei 28 % von 94 Patienten in OPTIC und bei 32 % von 449 Patienten in PACE auf. Hepatotoxizität dritten oder vierten Grades wurde in PhALLCON (bei 30 % von 163 Patienten), in OPTIC (bei 6 % von 94 Patienten) und in PACE (bei 13 % von 449 Patienten) beobachtet. Die häufigste Form der Lebertoxizität waren Erhöhungen von ALT, AST, GGT, Bilirubin und alkalischer Phosphatase. Eine laborchemische Überwachung der Leberfunktion sollte bei Therapiebeginn und dann mindestens einmal im Monat oder nach klinischer Indikation erfolgen. Je nach Rezidiv/Schweregrad ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen.

Hypertonie: Ernste oder schwerwiegende Fälle von Hypertonie, einschließlich hypertensiver Krise, traten bei mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Bei Patienten, bei denen die Blutdruckerhöhung mit Verwirrung, Kopfschmerzen, Brustschmerz oder Kurzatmigkeit einhergeht, kann eine notfallmäßige klinische Intervention erforderlich sein. Der Blutdruck der Patienten ist vor Therapiebeginn und wie klinisch angezeigt zu überwachen und eine Hypertonie wie klinisch angezeigt zu behandeln. Lässt sich die Hypertonie medikamentös nicht beherrschen, ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen, in der Dosis zu reduzieren oder abzusetzen. Beim Auftreten einer deutlichen Verschlechterung sowie einer labilen oder therapieresistenten Hypertonie ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und eine Abklärung im Hinblick auf das Vorliegen einer Nierenarterienstenose in Betracht zu ziehen.

Pankreatitis: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten sind ernste oder schwere Fälle von Pankreatitis aufgetreten. Erhöhungen der Lipase- und Amylase-Werte sind ebenfalls aufgetreten. In der Mehrzahl dieser Fälle, die zur Dosisänderung oder zum Abbruch der Therapie führten, klang die Pankreatitis innerhalb von 2 bis 3 Wochen ab. Die Serum-Lipase-Werte sind in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen zu überwachen, danach monatlich oder wie klinisch angezeigt. Bei Patienten mit Pankreatitis oder Alkoholkrankheit in der Vorgeschichte sollten zusätzlichen Kontrollen der Serum-Lipase-Werte erwogen werden. Je nach Schwere sollte die Behandlung mit ICLUSIG unterbrochen und anschließend mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen oder ganz abgesetzt werden. In Fällen, bei denen Lipase-Erhöhungen mit Symptomen im Bauchbereich einhergehen, ist der Patient auf das Vorliegen einer Pankreatitis zu untersuchen.

Gesteigerte Toxizität bei neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase: In einer prospektiven randomisierten klinischen Studie zur Erstlinientherapie von Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML verdoppelte die Monotherapie mit ICLUSIG 45 mg einmal täglich das Risiko schwerer unerwünschter Reaktionen im Vergleich zur Monotherapie mit Imatinib 400 mg einmal täglich. Die mediane Behandlungsexposition betrug weniger als 6 Monate. Die Studie wurde aus Sicherheitsgründen abgebrochen. Im ICLUSIG-Studienarm traten arterielle und venöse Thrombosen und Verschlüsse mindestens doppelt so häufig wie im Imatinib-Arm auf. Im Vergleich zu den mit Imatinib behandelten Patienten fand sich bei den mit ICLUSIG behandelten Patienten eine höhere Inzidenz von Myelosuppression, Pankreatitis, Lebertoxizität, Herzinsuffizienz, Hypertonie und Erkrankungen der Haut und des subkutanen Gewebes. Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML nicht angezeigt und wird für diese nicht empfohlen.

Neuropathie: Bei Patienten der Studien PhALLCON, OPTIC und PACE traten periphere und kraniale Neuropathien auf. Einige Fälle in PhALLCON und PACE waren dritten oder vierten Grades. Patienten sind hinsichtlich des Auftretens von Symptomen einer Neuropathie zu überwachen, darunter Hypästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, unangenehme und brennende Empfindungen, neuropathischer Schmerz oder Schwäche. Je nach Rezidiv/Schweregrad ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit derselben oder einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen.

Okuläre Toxizität: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten wurden ernste oder schwere toxische Wirkungen am Auge beobachtet, die zu Erblindung oder Verschwommensehen führten. Die häufigsten okulären Toxizitäten in den Studien PhALLCON, OPTIC und PACE waren trockenes Auge, Verschwommensehen und Augenschmerzen. Zu den retinalen Toxizitäten gehörten altersbedingte Makuladegeneration, Makulaödem, retinaler Venenverschluss, Netzhautblutungen und Glaskörpertrübungen. Bei Studienaufnahme und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung sollten vollständige Augenuntersuchungen durchgeführt werden.

Blutungen: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten traten schwere und tödlich verlaufende Blutungsereignisse auf. In der Studie PACE traten tödlich verlaufende und in den Studien PhALLCON, OPTIC und PACE schwerwiegende Blutungen auf. In der PACE-Studie wurde bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL eine erhöhte Inzidenz schwerwiegender Blutungsereignisse festgestellt. Intrakranielle Blutungen, gastrointestinale Blutungen und subdurale Hämatome waren die am häufigsten berichteten schweren Blutungsereignisse. Die Blutungen traten in vielen Fällen bei Patienten mit Thrombozytopenie vierten Grades auf. Patienten sind im Hinblick auf Blutungen zu überwachen und wie klinisch angezeigt zu behandeln. Je nach Rezidiv/Schweregrad ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit derselben oder einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen.

Flüssigkeitseinlagerung: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten traten tödlich verlaufende und schwere Flüssigkeitseinlagerungen auf. In der PACE-Studie verlief ein Fall eines Gehirnödems tödlich. Schwerwiegende Ereignisse umfassten Pleuraergüsse, Perikardergüsse und Angioödeme. In PhALLCON führte eine schwerwiegende Flüssigkeitsretention zu einem Perikarderguss. Bei den Patienten, die ICLUSIG erhielten, traten am häufigsten periphere Ödeme und Pleuraergüsse auf. Patienten sind im Hinblick auf Flüssigkeitseinlagerungen zu überwachen und wie klinisch angezeigt zu behandeln. Je nach Rezidiv/Schweregrad ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit derselben oder einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen.

Herzrhythmusstörungen: Herzrhythmusstörungen, darunter ventrikuläre und atriale Arrhythmien, Tachykardien, Synkopen, Vorhofflimmern und supraventrikuläre Tachykardien, traten bei Patienten in PhALLCON, OPTIC und PACE auf. Bei einigen Patienten waren diese Störungen ernst oder schwerwiegend (dritten oder vierten Grades) und führten zur Krankenhauseinweisung. Die Patienten sind im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer langsamen Herzfrequenz (Ohnmacht, Schwindelgefühl) oder schnellen Herzfrequenz (Brustschmerzen, Palpitationen oder Schwindelgefühl) zu überwachen und wie klinisch angezeigt zu behandeln. Je nach Rezidiv/Schweregrad ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und anschließend mit derselben oder einer geringeren Dosis wiederaufzunehmen oder ganz abzusetzen.

Myelosuppression: In den Studien PhALLCON, OPTIC und PACE traten Fälle von Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie dritten oder vierten Grades auf. In der PACE-Studie war die Inzidenz der Myelosuppression bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL, die mit einer Monotherapie behandelt wurden, höher als bei Patienten mit CP-CML. In den ersten 3 Monaten ist alle 2 Wochen ein komplettes Blutbild zu erstellen, danach monatlich oder wie klinisch angezeigt. Liegt der ANC-Wert unter 1 x 109/l oder der Thrombozytenwert unter 50 x 109/l sinkt, ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen, bis der ANC-Wert bei mindestens 1,5 x 109/l und der Thrombozytenwert bei mindestens 75 x 109/l liegt. Dann ist die Behandlung mit der gleichen oder einer reduzierten Dosis wieder aufzunehmen.

Tumorlyse-Syndrom (TLS): Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten wurden in den Studien PhALLCON, OPTIC und PACE schwerwiegende Fälle von TLS berichtet. Vor Einleitung der ICLUSIG-Therapie ist auf eine angemessene Hydrierung zu achten und ein erhöhter Harnsäurespiegel zu behandeln.

Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom (RPLS): Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten wurde das Auftreten von RPLS (auch als posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom bekannt) berichtet. Dabei können neurologische Anzeichen und Symptome, Sehstörungen und Bluthochdruck auftreten. Die Diagnosestellung erfolgt mit unterstützenden Hirn-Magnetresonanztomographie-Befunden (MRT). In diesem Fall ist die Behandlung mit ICLUSIG bis zum Abklingen zu unterbrechen. Es ist nicht bekannt, ob eine sichere Wiederaufnahme der ICLUSIG-Therapie nach dem Abklingen von RPLS möglich ist.

Beeinträchtigung der Wundheilung und Magen-Darm-Perforation: Bei mit ICLUSIG behandelten Patienten kam es zu einer Beeinträchtigung der Wundheilung. Die Behandlung mit ICLUSIG ist mindestens eine Woche vor einer elektiven Operation auszusetzen. ICLUSIG sollte mindestens 2 Wochen nach einer größeren Operation und bis zum Eintritt einer zufriedenstellenden Wundheilung nicht verabreicht werden. Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der ICLUSIG-Therapie nach Abklingen von Wundheilungskomplikationen ist bislang nicht belegt. Gastrointestinale Perforationen oder Fisteln sind bei mit ICLUSIG behandelten Patienten aufgetreten. Bei Patienten mit gastrointestinaler Perforation ist ICLUSIG dauerhaft abzusetzen.

Embryofetale Toxizität: Der Wirkmechanismus sowie Beobachtungen aus Tierstudien sprechen dafür, dass ICLUSIG bei Anwendung in der Schwangerschaft den Fötus schädigen kann. Schwangere sind auf das potenzielle Risiko für den Fötus hinzuweisen. Frauen im gebärfähigen Alter ist anzuraten, während der Behandlung mit ICLUSIG und in den 3 Wochen nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

UNERWÜNSCHTE REAKTIONEN
Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen (bei >20 % der Patienten) gehören:

  • Bei Anwendung von ICLUSIG als Einzelwirkstoff: Hautausschlag und damit verbundene Erkrankungen, Arthralgien, Bauchschmerzen, Kopfschmerzen, Obstipation, trockene Haut, Hypertonie, Müdigkeit, Flüssigkeitseinlagerung und Ödeme, Fieber, Übelkeit, Pankreatitis/Lipaseanstieg, Blutungen, Anämie, Leberstörungen und Arterienverschluss (AOE). Zu den häufigsten laborchemischen Anomalien dritten oder vierten Grades (>20 %) zählen Thrombozytopenie, Neutropenie und Leukopenie.

  • Bei Anwendung von ICLUSIG in Kombination mit Chemotherapie: Leberfunktionsstörungen, Arthralgie, Hautausschlag und damit verbundene Erkrankungen, Kopfschmerzen, Pyrexie, Bauchschmerzen, Verstopfung, Müdigkeit, Übelkeit, orale Mukositis, Bluthochdruck, Pankreatitis/Lipaseerhöhung, periphere Neuropathie, Blutungen, febrile Neutropenie, Flüssigkeitsretention und Ödeme, Erbrechen, Parästhesie und Herzrhythmusstörungen. Die häufigsten Laboranomalien dritten oder vierten Grades (>20 %) sind eine verringerte Anzahl weißer Blutkörperchen, eine verringerte Anzahl neutrophiler Zellen, eine verringerte Anzahl von Blutplättchen, eine verringerte Anzahl von Lymphozyten, ein verringerter Hämoglobinwert, eine erhöhte Lipase und eine erhöhte Alanin-Aminotransferase.

MÖGLICHE NEBENWIRKUNGEN melden Sie bitte Takeda Pharmaceuticals unter der Rufnummer 1-844-817-6468 oder der FDA unter der Nummer 1-800-FDA-1088 oder unter www.fda.gov/medwatch.

WECHSELWIRKUNGEN MIT ANDEREN WIRKSTOFFEN
Starke CYP3A-Inhibitoren: Wenn sich die gemeinsame Anwendung nicht vermeiden lässt, ist die ICLUSIG-Dosis zu reduzieren.
Starke CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung ist zu vermeiden.

ANWENDUNG IN BESTIMMTEN PATIENTENPOPULATIONEN
Stillzeit: Frauen ist anzuraten, während der Therapie mit ICLUSIG und in den 1 Tagen nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Gebärfähige Frauen und zeugungsfähige Männer: Bei gebärfähigen Frauen ist vor Einleitung der Therapie mit ICLUSIG der Schwangerschaftsstatus zu prüfen.

Ponatinib beeinträchtigt möglicherweise die Fertilität von Frauen, und es ist nicht bekannt, ob diese Effekte reversibel sind.

Vorbestehende Leberfunktionsstörungen: Bei Patienten mit CP-CML, AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL, die eine Monotherapie erhalten, ist die Anfangsdosis von ICLUSIG bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung auf 30 mg oral einmal täglich zu reduzieren, da bei diesen Patienten im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine höhere Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen besteht. Für Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ ALL wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Verschreibungsinformationen

Takedas Engagement für die Onkologie
Wir erfüllen unseren Forschungs- und Entwicklungsauftrag durch die Bereitstellung neuartiger Medikamente für Krebspatienten auf der ganzen Welt. Dies erreichen wir durch unsere Anstrengungen im Bereich der Wissenschaft, bahnbrechende Innovationen und unseren leidenschaftlichen Einsatz für die Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. Mit unserer Innovationskraft und Wettbewerbsfähigkeit entwickeln wir die Behandlungsmöglichkeiten, die Patienten benötigen – sei es auf der Grundlage unserer hämatologischen Therapien, unserer stabilen Pipeline oder unserer Medikamente für solide Tumoren. Weitere Informationen finden Sie unter www.takedaoncology.com.

Über Takeda
Takeda hat sich zum Ziel gesetzt, die Gesundheit der Menschen zu verbessern und weltweit zu einer besseren Zukunft beizutragen. Unser Ziel ist die Entdeckung und Bereitstellung lebensverändernder Therapien in unseren therapeutischen Kernbereichen und Geschäftsfeldern, darunter Magen-Darm-Erkrankungen und Entzündungen, seltene Krankheiten, Therapien aus Plasmaderivaten, Onkologie, Neurowissenschaften und Impfstoffe. Gemeinsam mit unseren Partnern wollen wir das Patientenerlebnis verbessern und mit unserer dynamischen und vielfältigen Pipeline neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnen. Als führendes wertebasiertes, forschungsorientiertes biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Japan engagieren wir uns für die Patienten, unsere Mitarbeiter und unseren Planeten. Unsere Mitarbeiter in rund 80 Ländern und Regionen folgen unserem Ziel und orientieren sich an den Werten, die uns seit mehr als zwei Jahrhunderten prägen. Weitere Informationen finden Sie unter www.takeda.com.

Wichtige Hinweise
Im Sinne dieser Mitteilung bezeichnet der Begriff „Pressemitteilung" das vorliegende Dokument, Vorträge, Fragestunden sowie schriftliches Material oder mündliche Aussagen, die von Takeda Pharmaceutical Company Limited („Takeda") im Rahmen dieser Pressemitteilung erörtert oder verbreitet werden. Die vorliegende Pressemitteilung (einschließlich damit in Zusammenhang stehender mündlicher Unterrichtungen sowie Fragestunden) stellt in keiner Gerichtsbarkeit ein Angebot, eine Aufforderung oder ein Gesuch zum Kauf, anderweitigem Erwerb, zur Zeichnung, zum Austausch, Verkauf oder anderweitigen Veräußerung von Aktien oder eine Anwerbung von Stimmen oder Zustimmung dar und ist nicht als solche gedacht. Über diese Pressemitteilung werden der Öffentlichkeit keine Aktien oder sonstigen Wertpapiere angeboten. In den USA dürfen ohne Registrierung nach dem U.S. Securities Act von 1933 in der jeweils gültigen Fassung oder einer Ausnahme davon keine Wertpapiere angeboten werden. Die Pressemitteilung (ggf. zusammen mit weiteren Informationen, die dem Empfänger evtl. bereitgestellt werden) wird unter der Bedingung herausgegeben, dass sie dem Empfänger nur zu Informationszwecken dient (und nicht zur Bewertung einer Anlage, eines Erwerbs, einer Veräußerung oder einer andern Transaktion). Nichteinhaltung dieser Einschränkungen kann einen Verstoß gegen geltende Wertpapiergesetze darstellen.

Die Unternehmen, an denen Takeda direkt oder indirekt Beteiligungen hält, sind eigenständige Einheiten. Aus praktischen Gründen wird „Takeda" an einigen Stellen der vorliegenden Pressemitteilung verwendet, an denen auf Takeda und seine Tochterunternehmen generell Bezug genommen wird. In ähnlicher Weise werden Wörter wie „wir", „uns" und „unser" auch in Bezug auf Tochterunternehmen allgemein oder auf diejenigen verwendet, die für diese arbeiten. Diese Ausdrücke werden auch dann verwendet, wenn es nicht sinnvoll ist, ein spezielles Unternehmen kenntlich zu machen.

Zukunftsgerichtete Aussagen
Diese Pressemitteilung und jegliches in Verbindung mit dieser Pressemitteilung verbreitete Material enthalten zukunftsgerichtete Aussagen, Ansichten oder Meinungen zu den zukünftigen Geschäften, zur zukünftigen Position und den Ergebnissen der Geschäftstätigkeiten von Takeda, darunter Schätzungen, Prognosen, Ziele und Pläne für Takeda. Zukunftsgerichtete Aussagen enthalten häufig Begriffe wie „anstreben", „planen", „glauben", „hoffen", „weiterhin", „erwarten", „vorhaben", „beabsichtigen", „werden", „eventuell", „sollte", „würde", „könnte" „davon ausgehen", „schätzen", „prognostizieren", Wörter oder Begriffe ähnlicher Bedeutung oder deren Negationen. Diese zukunftsgerichteten Aussagen basieren auf Annahmen zu vielen wichtigen Faktoren wie den folgenden, die dazu führen könnten, dass die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von den in den zukunftsgerichteten Aussagen ausgedrückten oder implizierten Ergebnissen abweichen: die wirtschaftliche Situation im Zusammenhang mit den weltweiten Geschäften von Takeda, inklusive der allgemeinen wirtschaftliche Lage in Japan und den USA; Wettbewerbsdruck und -entwicklungen; Änderungen der geltenden Gesetze und Vorschriften, einschließlich Reformen des Gesundheitswesens; der Erfolg oder Misserfolg von Produktentwicklungsprogrammen, einschließlich die Ungewissheit des klinischen Erfolgs und Entscheidungen der Aufsichtsbehörden und deren Zeitpunkt; die Unsicherheit des kommerziellen Erfolgs für neue und bestehende Produkte; Herstellungsschwierigkeiten oder Verzögerungen; Zins- und Währungsschwankungen; Ansprüche oder Bedenken hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit von vermarkteten Produkten oder Produktkandidaten; die Auswirkungen von Gesundheitskrisen wie der neuartigen Coronavirus-Pandemie auf Takeda und seine Kunden und Lieferanten, einschließlich ausländischer Regierungen in Ländern, in denen Takeda tätig ist, oder auf andere Facetten seines Geschäfts; Zeitpunkt und Auswirkungen der Integration übernommener Unternehmen nach einer Fusion; die Möglichkeit, Vermögenswerte zu veräußern, die nicht zum Kerngeschäft von Takeda gehören, sowie der Zeitpunkt von solchen Veräußerungen; sowie andere Faktoren, die im jüngstem Jahresbericht von Takeda auf Formblatt 20-F und den sonstigen Berichten von Takeda, die bei der US-amerikanischen Börsenaufsicht SEC (Securities and Exchange Commission) eingereicht wurden. Diese Unterlagen stehen auf der Website von Takeda unter https://www.takeda.com/investors/sec-filings-and-security-reports/ oder unter www.sec.gov zur Verfügung. Takeda übernimmt keine Verpflichtung, die in dieser Pressemitteilung enthaltenen zukunftsgerichteten Aussagen oder sonstigen möglichen zukunftsgerichteten Aussagen zu aktualisieren, sofern dies nicht gesetzlich oder börsenrechtlich vorgeschrieben ist. Vergangene Ergebnisse sind kein Indikator für zukünftige Ergebnisse, und die Ergebnisse von Takeda in dieser Pressemitteilung weisen möglicherweise nicht auf Takedas zukünftige Ergebnisse hin und stellen keine Schätzung, Prognose oder Vorhersage dar.

Medizinische Informationen
Diese Pressemitteilung enthält Informationen zu Produkten, die möglicherweise nicht in allen Ländern erhältlich sind oder unter anderen Marken, für andere Indikationen, in anderen Dosierungen oder in anderen Stärken vertrieben werden. Keine der hierin enthaltenen Informationen sollte als Aufforderung, Verkaufsförderung oder Werbung für verschreibungspflichtige Medikamente betrachtet werden. Dies gilt auch für Medikamente, die sich noch in der Entwicklung befinden.

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